CÁLCULO DE LOS PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS EN EL MODELO MONOCOMPARTIMIENTAL

Se tienen que calcular parámetros farmacocinéticos primarios que dan ideas y ayudan a ver la absorción, excreción, tiempo del fármaco en el organismo... Varían con las características fisiológicas del animal. Cuando estas características son normales, se mantienen constantes y cuando hay alguna patología variarán.

CONSTANTE DE ELIMINACIÓN

Cuando el fármaco se administra por la vía IV y se comporta como monocompartimiental:

V = dQ / dt = - keQ     dQ = ƒ –ke Q dt     Q = e-Ke.t k ß = Q0 = dosis    Q = D e-Ke.t

Esta ecuación indica la cantidad de fármaco que hay en cada momento en el organismo y qué cantidad de la dosis queda en el organismo y qué cantidad se ha eliminado.

Q = D eKe t  ->  ln Q = ln (Dosis . e-Ke.t) = ln Dosis + ln e-Ke.t = ln Dosis – ke t = ln Q

La ke es la constante de eliminación y tiene como unidades las unidades de tiempo elevado a –1. ke = t-1

Esta constante indica la velocidad a la que se elimina un fármaco. Como mayor sea la constante, más velocidad de eliminación del fármaco. Las constantes pequeñas dan velocidades de eliminación lentas

VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN.

El Volumen de distribución aparente (Vdaparente) es el volumen del compartimiento donde se distribuye el fármaco. Si es un fármaco que no atraviesa el epitelio capilar, el volumen sólo es la cantidad de sangre. Si el fármaco se distribuye, además, en otras zonas, se tienen que sumar.

El fármaco se distribuye homogéneamente en un compartimiento y hay una parte de sangre de la que sacamos una muestra y se determina la concentración.

Si toda la dosis sólo quedara en la sangre, las concentraciones de la dosis serían muy elevadas. Si se distribuye en otras zonas, la cantidad de fármaco habrá pasado a los otros tejidos. Como más haya pasado a los otros tejidos, la concentración será más diluida.

El volumen de distribución (Vd) es el volumen de este compartimiento. Se puede definir como el volumen donde se disuelve la dosis para dar como resultados las concentraciones plasmáticas.

Cp = Q / Vd                                              C0 = D / Vd

Como más alto sea el volumen de distribución, como la dosis es constante, la concentración plasmática disminuirá.

A partir de las concentraciones plasmáticas y según la cantidad del fármaco del organismo, se puede calcular el volumen de este compartimiento.

El volumen de distribución es igual a la cantidad en un momento dado dividido entre la concentración

Para interpretar el volumen de distribución, en el organismo se tiene que vigilar que si el fármaco sólo se distribuye en sangre, la sangre es un 4’5% del peso corporal. El agua extracelular es un 27 % del peso corporal.

El agua intracelular es un 33 % del peso corporal.

El agua total del organismo es un 60% del peso corporal.

Ej: animal de 10 Kg.

Vd = 0’4 l  Si el porcentaje de sangre es igual a un 4’5% del peso, significa que este fármaco sólo se distribuye en la sangre. Difícilmente llegará a los tejidos. Si se ve que el volumen de distribución es igual a 5 l, significa que estos 5 l son un 50% del peso y se podría decir que este fármaco se ha distribuido mucho casi por toda el agua corporal y que consigue llegar a los tejidos periféricos. Según el volumen de distribución que se obtenga de los cálculos, se puede valorar la distribución del fármaco. Este volumen de distribución es un parámetro constante para una especie animal determinada y un fármaco determinado.

Si se administra el mismo fármaco a la misma especie, tiene que dar parámetros determinados, dependiendo de la especie y del fármaco. Se puede transformar la ecuación de las cantidades en concentraciones plasmáticas:

Q / Vd = (D e-Ke.t) / Vd                  Cp = (D / Vd) . e-Ke.t

Cp = Co . e-Ke.t                     Q = D e-Ke.t à C = Co e-Ke.t­

Se puede saber en cada momento cuál es la concentración plasmática:

ln Cp = ln (Co . e-Ke.t) --> ln C0 – ke t

ln Q = ln D – Ke t --> ln C = ln C0 – ke t

Se lineariza las concentraciones plasmáticas. El logaritmo neperiano de C será la Y, el logaritmo neperiano de C0 es una constante y la ke.t será bx.

ln C = ln C0 – ke t --> y = a- bx

La curva se transforma en recta.

Se hace una recta de regresión para calcular la ecuación de la recta que pasa por estos puntos.

 

Vd =   Dosis

             C0

 

 

SEMIVIDA PLASMÁTICA

Se puede calcular la semivida plasmática o tiempo de vida media, que se representa por una t1/2. La semivida plasmática es el tiempo que tarda la concentración en reducirse a la mitad. La Cp pasa de 1 a 0’5 o de 2 a 1. Éste es un parámetro constante.

ln C = ln C0 – ke t                ln C0/2 = ln C0 – ke t1/2

ke t1/2 = ln C0 – ln C0/2 = ln C0/(C0/2) = ln 2

t1/2 = ln 2 / ke       t1/2 = ln 2 / ke = 0’693 / ke

AUC

El área bajo la curva es AUC. El área bajo la curva es el área que hay bajo la curva plasmática divida por el tiempo.

 

 

Indica la cantidad de fármaco inalterado que hay en sangre y la fracción de la dosis remanente en sangre y la fracción de dosis eliminada. Ej:

                                                      Si AUC0t à 100% Fármaco

 

 

 

Esta AUC se puede hacer de dos formas diferentes:

·        Método de los trapezoides à con los puntos experimentales se divide la curva en trapezoides y se calcula el área de estos trapezoides. S áreas AUCttn.

·        A partir de la integración delas ecuaciones de la función:

C = C0 e-Ke.t     ƒ0¥ C dt = ƒ0¥  C0 e-Ke.t dt

AUC0¥ = C0 / ke (1- e-Ke.t)dt  cuando t = ¥  à AUC0¥ = C0 / ke

ACLARADO PLASMÁTICO O DEPURACIÓN

El aclarado plasmático o depuración es el volumen de sangre limpiado de fármaco por unidad de tiempo. Se tiene que tener en cuenta que el aclarado plasmático es un reflejo de la excreción del fármaco por el aclarado renal o el metabolismo.

Indica la capacidad que tiene el organismo para limpiar la sangre de fármaco. Como la vía de eliminación del fármaco está en función de la cantidad de fármaco que hay, el aclarado es la relación entre la vía de eliminación y la concentración plasmática q hay en cada momento.

La vía de eliminación es la variación de las concentraciones en función del tiempo.

Cl =  (ke / Vd)  =   dQ / dt  =  -ke Q   -> dQ / dt = Cl C

              C                 C              C

-ke Q = Cl C --> Cl =  -ke Q  --> Cl = -ke Vd

                                                           Cp

Las unidades serán l/h o ml/min. Expresa la capacidad del organismo para limpiar la sangre de fármaco. Este parámetro es un parámetro farmacocinético primario.

El volumen de distribución y el aclarado son parámetros primarios porque se alteran cuando hay una alteración fisiológica del organismo.

Los otros parámetros, si hay modificaciones, son productos de las modificaciones en los parámetros primarios. Ej: constante de eliminación ln 2 / ke, la Cl = (- ln 2 . Vd) / t ½

t1/2 = ln 2 . Vd

              Cl

t1/2 fármaco 1 = Vd muy alto / Clp muy alto     t1/2 fármaco 2= Vd muy bajo / Clp muy bajo

El fármaco 1 se limpia más rápido y el fármaco 2 se limpia más lentamente, pero su t1/2 es igual.

Clp = Vd . Ke

El fármaco que se elimina más rápido es el primero. El tiempo de vida media es igual, pero el aclarado es más rápido.

El tiempo de vida media y la constante de eliminación dependen de los parámetros fisiológicos primarios.

En las patologías, estos parámetros variarán.

Las curvas de nivel plasmático varían en función de la dosis administrada y los parámetros.

Si se da un fármaco en tres dosis diferentes:

 

 

Conforme más alta llega la curva, más dosis. Las constantes de eliminación son iguales y la pendiente también es igual.

Si se administra la misma dosis de 3 fármacos con una constante de eliminación diferente:

 

 

 

 

A más pendiente, más constante de eliminación y el tiempo de vida media es más corto.

Los fármacos se comportan de forma monocompartimiental.

CÁLCULO DE LOS PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS EN EL MODELO BICOMPARTIMIENTAL

 

 

 

 

 

Las curvas siguen una eliminación muy rápida, seguida de una más lenta.

La curva representa la caída de concentración debida a la ke y a la entrada de fármaco en el compartimiento periférico.

Cuando las concentraciones en el compartimiento periférico son suficientes para que la entrada sea igual a la salida, se equilibran. El organismo se comporta como si todo fuera un único compartimiento porque la velocidad de entrada es la misma que la de salida. Sólo se refleja en la constante de eliminación.

La parte final de la recta representa la eliminación porque el modelo se comporta como si fuera monocompartimiental.

Para calcular los parámetros farmacocinéticos, se hacen los residuales:

 

 

 

 

Los puntos experimentales tienen en la parte final representada la eliminación. Se hace una recta de regresión con los puntos que sólo reflejan la eliminación.

La recta se prolonga hasta el eje de las Y. En el modelo monocompartimiental, la pendiente de esta recta sería la ke, pero en el modelo bicompartimiental, se llama b.

Cuando la recta se separa de los puntos, se resta del punto experimental el punto de la recta.

Se hace una recta de regresión, sobre los puntos que me ha dado, con una pendiente a. De la distribución más la eliminación se le ha restado la distribución.

C = A0 e-at + B0 e-bt

En los primeros puntos hay distribución y eliminación. Cuando se llega al equilibrio de entrada y salida, este valor tiende a 0. queda una parte de la curva donde los puntos se alinean con la recta.

a + b = ke + k12 + k21

Son las constantes híbridas porque en todo momento son una combinación de las tres constantes de eliminación. A partir de a y b se calcula el tiempo de vida media, volumen de distribución , aclarado...

CÁLCULOS FARMACOCINÉTICOS EN LA ADMINISTRACIÓN EXTRAVASAL

Se administra el fármaco por cualquier vía no endovenosa. Hay un proceso de absorción del fármaco.

 

 

 

Cuando el fármaco se absorbe se distribuye homogéneamente en un compartimiento.

 

 

 

Hay una cantidad de fármaco en sangre, un volumen de distribución y una concentración plasmática dependiendo de la dosis.

dQp / dt = - keQ à constante de eliminación.

Velocidad de absorción à dQA / dt = -ke QA

La curva se puede dividir en varias partes:

1.      El fármaco se acaba de administrar y comienza a absorberse. El fármaco no llega al compartimiento central y sólo se ve absorción. dQA / dt = - kat.

2.      Absorción y eliminación. Hay más absorción que eliminación. Se ven aumentos de la concentración plasmática.

 

 

3.      Cuando se llega a las concentraciones máximas, la constante de eliminación se equilibra a la constante de absorción. dQ /dt = dQp / dt

4.      El fármaco se va absorbiendo hasta que la cantidad de fármaco comienza a disminuir mucho. Cuando la absorción es mucho menor que la eliminación.

 

 

5.      Cuando todo el fármaco se a absorbido, la velocidad de absorción será igual a 0. Sólo da la eliminación.

Los cálculos se hacen mediante el método del residual:

 

 

 

 

Como en el punto 5 sólo queda la eliminación, si se hace el ln, da una recta.

La pendiente de la recta es la constante de eliminación. Sólo refleja la eliminación del fármaco.

Entonces se resta un punto del otro.

Se hace otra recta de regresión con estos puntos y se obtiene la constante de absorción. La ecuación de las concentraciones plasmáticas es:

Cp = B0 e-Ke.t  - A0 e-Ka.t

BIODISPONIBILIDAD

La biodisponibilidad es un parámetro que se calcula siempre cuando se administra un fármaco por cualquier vía extravasal (extravenosa).

Indica la parte de la dosis administrada que se ha absorbido. Ej: 100 mg de fármaco con problemas de solubilidad, puede que no se disuelvan y se expulse por las heces sin ser absorbido.

La biodisponibilidad indica la parte de fármaco absorbida. El factor de biodisponibilidad se puede expresar en % o en tanto por 1.

El cálculo se basa en las áreas bajo la curva y en la cantidad de fármaco presente en el organismo.

Cuando se administra un fármaco de forma IV, el área bajo la curva es del 100 %.

Si se administra esta misma dosis por vía oral, en función de si se absorbe más o menos, dará diferentes gráficas. AUCoral £ AUCIV.

La biodisponibilidad se calcula dando un fármaco con la misma dosis en la vía IV y oral:

BD =  AUCoral .  100 = 75 % del fármaco  que va a la sangre.

           AUCIV

Cuando se trata del factor de biodisponibilidad, el resto se pierde. Se calcula igual:

F = AUCoral  = 0’75

       AUCIV

Martes, 9 Abril, 2002 20:53

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