ANTIMICÓTICOS Y ANTIVÍRICOS

CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIMICÓTICOS

La micosis es una infección inducida o provocada por los hongos que puede ser superficial (afecta a la piel y mucosas) o profunda  o sistémica (afecta a diferentes órganos y tejidos).

Lo fármacos antimicóticos han sido poco productivos y muy lentos.

El desarrollo ha sido muy lento y poco efectivo. Se han sintetizado más compuestos porque las infecciones han aumentado por movimientos a otros países.

Se clasifican según su origen:

-Natural à antibióticos.

§         Poliénicos:

o       NISTATINA.

o       ANFOTERICINA B.

§         No poliénicos à GRISEOFULVINA.

-Sintéticos:

§         FLUCITOSINA.

§         IMIDAZOLES.

COMPUESTOS NATURALES POLIÉNICOS

La Nistatina se aisló en el 1949. Hasta el 1970 era el único compuesto antimicótico. Sólo es eficaz frente a determinadas infecciones micóticas superficiales que afectan a la piel y a las mucosas. Tiene un espectro muy restringido. Su importancia actual es por determinadas infecciones superficiales. El que tiene más interés e importancia es la Anfotericina B à antibiótico de la cepa de Streptomyces nodosus.

Son antibióticos poliénicos que tienen muchos dobles enlaces. Se trata de una molécula con dos partes muy diferenciadas (hidrofílica y hidrofóbica), que es la base de su mecanismo de acción. Es un compuesto fungicida y de amplio espectro. Fue el primer antifúngico o antimicótico por la vía sistémica. Aunque tenga efectos indeseables, la anfotericina es el tratamiento de elección en las infecciones micóticas profundas. Casi no tiene resistencias.

La anfotericina B actúa sobre los esteroles de membrana, concretamente sobre los ergosteroles del hongo. Se une de forma selectiva al ergosterol de la membrana. Esta unión hace que se provoque la formación de poros, de forma que a través de estos poros escapan sustancias celulares: iones, aminoácidos, glucosa y provoca efecto letal a la célula.

En la él eucariota hay sobretodo colesterol. También puede unirse al colesterol.

La nistatina presenta un mecanismo muy parecido a la anfotericina B. Las características farmacocinéticas de la anfotericina B es que no se absorbe p.o. y le da eficacia para infecciones gastrointestinales.  Para las infecciones micóticas  profundas, debe ser suministrada por la vía parenteral, por vía IV. Se distribuye eficazmente, no atraviesa la barrera hematoencefálica y no se metaboliza. También puede ser tópica. Se elimina por el riñón.

Este proceso es muy lento y pueden encontrarse restos hasta incluso los 2-3 meses después de retirar el tratamiento. Se debe a que aunque tiene una selectividad especial y marcada al ergosterol, también puede unirse al colesterol y hacer que sea retenida en el organismo durante un periodo más largo de tiempo.

Tiene un margen terapéutico restringido. En poco margen de variación de dosis, aparecen efectos indeseables: aparición inmediata cuando la anfotericina B es administrada por la vía IV.

Pueden aparecer inmediatamente reacciones febriles, escalofríos, vómitos, tromboflebitis (IV).

Independientemente, también puede dar una anemia reversible cuando sustituye el tratamiento y las alteraciones renales con la supresión del tratamiento.

La anfotericina B, por estos efectos indeseables, se recomienda que cuando sea posible, se dé con otros antimicóticos, siempre con la Flucitosina. La ventaja de esta asociación es que se reduce la dosis de cada fármaco y disminuye el riesgo de aparición de efectos indeseables.

La flucitosina tiene una problemática por las resistencias.

COMPUESTOS NATURALES NO POLIÉNICOS

La griseofulvina es un antibiótico natural que se extrae del Penicillium griseofulvium.

Es un compuesto de espectro antimicótico restringido que puede administrarse p.o. es fungistático y su mecanismo de acción se basa en que tiene afinidad importante para determinadas proteínas: tubulina. Esta tubulina forma parte de los microtúbulos  de la célula. Estos microtúbulos hacen la función durante la mitosis (huso mitótico) y para transportar sustratos.

La griseofulvina implica la malformación de los microtúbulos e interfiere en la mitosis y por determinadas funciones de transporte.

Además, tiene afinidad para unirse al DNA.

Prácticamente no tiene resistencias. Se metaboliza y tiene un efecto bastante restringido.

Tiene como efectos indeseables alteraciones gastrointestinales (náuseas y vómitos y alteraciones neurológicas (cefaleas, vértigo, pérdida de consciencia, amnesia...)).

COMPUESTOS SINTÉTICOS

Los sintéticos se usan como superficiales con la combinación de ácido salicílico + ácido benzoico, violeta de genciana, yoduros...

La flucitosina es un compuesto antimicótico con espectro más restringido que la anfotericina B y que se mecanismo de acción se basa en su estructura química.

Es parecido estructuralmente al URACILO. Estos compuestos que se parecen mucho a determinados compuestos celulares son  los antimetabólicos (compuestos que se usan mucho para tratar los sustratos).

La flucitosina tienen acción selectiva. Discrimina entre células del hongo y del huésped. La flucitosina debe desaminarse mediante la citosinadesaminasa para ser activa.

La cantidad y concentración de citosina desaminasa en la célula del hongo es más elevada que en la célula del huésped y esta es la selectividad (diferencia entre las células del huésped y las células del hongo).

Cuando es el 5-Flúor-Uracilo, compiten por un enzima con el uracilo para la síntesis de nucleótidos. Comparte con el metabolito natura y bloquea y actúa el enzima, alternando la síntesis de glucorónidos.

Este compuesto, cuando se metaboliza en el huésped se usa como antineoplásico.

La célula del hongo es la que más da el 5-Flúor-Uracilo.

Tiene pocos efectos indeseables. Puede darse p.o. o parenteralmente. Se distribuye ampliamente por el organismo, no se metaboliza y tiene muy pocos efectos indeseables.

Los únicos efectos indeseables se dan por el 5-Flúor-Uracilo. Los efectos indeseables son alteraciones gastrointestinales, náuseas y vómitos y afectan a las células con tasa de replicación más elevada porque afectan a la síntesis de ácidos nucleicos. Sobretodo afectan dando alopecia, depresión de células de la médula ósea (sangre).

Los imidazoles tienen estructuras muy diferentes. Tienen un anillo imidazol. Ej: KETOCONAZOL, ECONAZOL, MICONAZOL, FLUCONAZOL...

Estos compuestos presentan un amplio espectro de actividad. Se caracteriza por presentar mecanismos de acción muy parecidos por los inhibidores de síntesis de ergosterol. Estos compuestos inhiben unos isoenzimas de la citocromo p450, que son bloqueados por estos compuestos. Esta inhibición hace que la fluidez se modifique y permite que se escapen determinados sustratos de la célula y que se frene el desarrollo de este microorganismo. También inhibe la formación de las hifas (formas infectivas de los hongos). Tienen acciones fungicidas y fungistáticas.

De todos ellos, el único que se absorbe p.o. es el ketoconazol. El resto lo hace por vía parenteral o tópica. El ketoconazol puede dar problemas hepáticos.

Son metabolizados por el hígado, no pasan la barrera hematoencefálica y se distribuyen ampliamente por el organismo.

Los efectos indeseables son: alteraciones hepáticas (sólo el ketoconazol), alteraciones gastrointestinales, pueden dar anemia y ginecomastia porque inhiben algunos isoenzimas del citocromo p450, que interviene en la síntesis de testosterona.

El fármaco que se repite constantemente es la anfotericina B. Los imidazoles son siempre la 2ª elección.

El Fluconazol es de 2ª elección pero puede ser una alternativa buena a la anfotericina B en pacientes con afecciones renales. Puede provocar alteraciones renales.

ANTIVÍRICOS

Las infecciones y tratamientos son muy complejos porque el virus usa la célula para replicarse. Se de conocer muy bien el virus para obtener compuestos  selectivos, porque si no afectan a la célula viral y la célula del huésped.

Se usa la g-globulina y la AMANTADINA para inhibir la entrada del virus en la célula. La Amantadina también bloquea algunos pasos del desarrollo del virus posteriormente.

Los fármacos que inhiben la síntesis de ácidos nucleicos es el ACICLOVIR, que es de los más conocidos y más eficaces. Actúa como antimetabólico porque se parece a la guanosina.

Para ser eficaz y seguro actúa:

§         La selectividad viene dad por los cambios que sufre después de administrarse.

§         Primero una fosforilación de la timidina quinasa del virus.

§         Después dos fosforilaciones más para  una timidina quinasa que sólo está presente en las células infectadas.

§         Las siguientes fosforilaciones sólo se dan en una timidina quinasa.

§         Después dan la inhibición de la DNA polimerasa viral.

Se usa p.o. y por la vía tópica y vía IV. El único efecto indeseable del Aciclovir es que da inflamación donde se administra por IV.

Los interferones son sustancias que tratan determinadas infecciones virales. Son moléculas de origen natural que se sintetizan en determinadas células como los linfocitos B y T y los macrófagos y fibroblastos.

Cuando el virus incide, da reacciones que hacen que se sintetice el interferón. Son diferentes según el estímulo que lo induce y el tipo de célula que lo da.

Esta célula identifica unos gangliósidos en la membrana de la célula infectada. Se une y provoca la formación de proteínas y enzimas que afectan al virus.

 

 

 

 

 

Martes, 9 Abril, 2002 20:35

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