SÍNTESIS DE COLESTEROL

El colesterol es una molécula muy importante en los animales porque es un componente imprescindible de las membranas. Además, es una vía de paso de los ácidos biliares, glucocorticoides...

Estructuralmente es un núcleo derivado del ciclopentanoperhidrofenantreno.

 

 

 

Está totalmente hidrogenado, sin dobles enlaces (se llama perhidro).

Su numeración es muy importante.

De las diferentes posiciones de la estructura del colesterol, las más importantes son:

     - Posición 3 -> Grupo OH.

     - Entre 5 y 6 -> Doble enlace.

     - Posición 17 -> Sale la cadena hidrocarbonada y varía dependiendo del grupo que consideremos.

La célula la fabrica a partir de acetilo co-A (2 C). El colesterol es un esteroide únicamente animal.

La síntesis de colesterol se produce en el hígado.

 

 

 

SÍNTESIS DE MEVALONATO A PARTIR DE ACETILO CO-A

Es una  vía que empieza igual que la síntesis de cuerpos cetónicos.

Primero se sintetiza acetoacetil co-A a partir de 2 Acetilo co-A mediante una acetiltransferasa.

Una tercera molécula de Acetilo co-A interacciona dando lugar a la 3-Hidroxi-3-metilglutanil co-A mediante la Hidroxi-Metil-Glutanil Co-A sintasa (HMGCo-A sintasa). Se trata de un proceso citosólico.

En el citosol, el HMGCo-A se reduce dos veces y, gastando 2 NADPH, el HMGCo-A reductasa reduce el ácido carboxílico del Co-A a aldehido y después a alcohol. El producto resultante es el mevalonato.

La HMGCo-A reductasa es el regulador de todo el proceso de síntesis de colesterol.

El mevalonato se activa mediante la mevalonatoquinasa (a partir de ATP) y le introduce un fosfato sobre el alcohol recién formado. El fosfomevalonato es cogido por la fosfomevalonato quinasa y produce el mevalonato pirofosfato.

El pirofosfomevalonato lo coge la tercera quinasa y le introduce un fosfato en la posición 3. Da lugar al 3-Fosfo-5-pirofosfatomevalonato. tiene 6 cargas negativas.

El ácido carboxílico se descarboxila, salta el fosfato del Carbono 3 y se forma una carga positiva que desaparece al formarse un doble enlace. Se forma el isopentenilpirofosfato (que tiene 5 Carbonos). Es el bloque de construcción del colesterol. Es un ejemplo del isopreno. El isopentenil pirofosfato se puede isomerizar para dar dimetilalilpirofosfato.

 

 

 

 

Reaccionan dando un compuesto de 10 Carbonos que se llama geranil pirofosfato (C10). Los bloques de 5 C que se repiten son de origen isoprénico (siempre se forma a base de Acetilo Co-A). Son terpenos (C10). Recibe otro isopentenil pirofosfato y forma una molécula de C15 que se llama farnesil pirofosfato. Las moléculas de 15 C se llaman sesquiterpenos.

Los diterpenos son sesquióxidos que enlazan otro isopentenil (C20).

El farnesil pirofosfato reacciona con otro igual y forma un escualeno (30 C). Se consume una NADPH. Se realiza mediante la escualeno sintasa.

La síntesis de escualeno lo puede hacer cualquier ser vivo (no necesita ser aeróbico).

La síntesis de colesterol está restringida a animales.

La molécula de escualeno es sustrato de la escualeno monooxigenasa que, usando O2 molecular y NADPH, introduce el anillo de 3 eslabones con el O2 entre las futuras uniones 3 y 4 del anillo A.

Es una estructura de epóxido (oxirano).

 

 

Es muy inestable y se rompe por el O2 que se lleva los dos electrones y saltan dejando positivo el carbono.

Así se fabrica el colesterol.

El epóxido hace que salte el electrón sobre el O y deja una carga positiva en el C. Hace saltar los electrones del doble enlace para equilibrar la carga y une los C que había del doble enlace. Salta el carbocatión de un lado a otro y se cubre con el doble enlace.

Cuando no hay más dobles enlaces se necesita que entre un hidrógeno.

La vacante electrónica da primero un OH  residuo del epóxido con dos dobles enlaces. Es el lanosterol (30 C).

Hay una reacción en cadena generada por el epóxido del escualeno. Se pasa de lanosterol a colesterol perdiendo el C mediante descarboxilación y oxidación. Se reduce el doble enlace mediante NADPH y se transfiere el doble enlace de la posición 8-9 a la posición 5-6.

Cuando 2 farnesil pirofosfatos reaccionan dando un escualeno, se forma una molécula liposoluble. Se da su síntesis en el  retículo sarcoplasmático. Las SCP son Sterol Carrier Proteins y llevan el colesterol a las membranas donde se localizan.

La síntesis de colesterol se regula a nivel de la HMGCo-A reductasa. Es inhibida alostéricamente por el colesterol y sus derivados.

La reductasa controla negativamente a nivel del mRNA el colesterol (control traduccional).

También está regulado  negativamente a nivel traduccional por el colesterol y el mevalonato.

También existe un control sobre la estabilidad de la proteína negativamente por el mevalonato y el colesterol.

También existe un control por fosfo-desfosforilación. Es de tipo inhibitoria y se da por la quinasa dependiente de AMP. Esta quinasa está gobernada por hormonas (EJ: glucagón (catabólica: degradante) e insulina (anabólica: síntesis de lípidos).

El colesterol es fuente de muchas moléculas importantes en los animales.

ÁCIDOS BILIARES

Todos los ácidos biliares tienen el último C oxidado y una variedad de OH en las posiciones 7 y 12. Producen ácido cólico, ácido quenodesoxicólico, ácido desoxicólico  y ácido litocólico.

Se encuentra en la bilis y funciona como emulgente y solubilizan los lípidos. Se fabrica por las hidroxilasas (inhibidas por el ácido cólico).

En la bilis, los ácidos se encuentran  en sales. Los derivados más normales tienen el grupo ácido conjugado con glicina o taurina.

HORMONAS ESTEROIDEAS

Hay 5 tipos:

     - Glucocorticoides. Ej: cortisol.

     - Mineralocorticoides.

     - Hormonas sexuales:

                 - Andrógenos.

                 - Estrógenos.

                 - Progestágenos.

Todos se generan del colesterol. Se traspasa el colesterol a pregnenoloma, después a progesterona y después a todo lo demás.

 

 

 

 

 

 

Las hormonas esteroideas actúan alterando la expresión de genes. Son lipídicas y pueden atravesar la membrana celular. Se unen a unas proteínas que sirven de receptores intracelulares y el conjunto hormona-receptor entra en el núcleo y se une con los elementos promotores de algunos genes. Permite que el complejo hormona-receptor realice su función.

La síntesis de terpenos es importante en los organismos animales. Ej: b-caroteno (provitamina A) -> 40 C (tetraterpeno) que proviene del licopeno, que es un polímero de isopreno, porque su antecesor es la fitoneo, que viene de la polimerización de 2 diterpenos (20 C). Solo se dan en las plantas.

 

Actualizado el Viernes, 12 Julio, 2002 19:40

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